اردشیر پاپکان، نخستین شاه ساسانی و نوه ساسان، از شهر گور به استخر رفته آن را گرفت و سپس به اسپهان تاخت و از آنجا به شوش رفت و خوزستان را ضمیمه شاهنشاهی ساسانی کرد. اردشیر، اردوان را در دشت هرمزدگان در هم کوفته و به عمر شاهنشاهی اشکانی پایان داد. آنگاه تیسپون را گرفته به حران تاخت و نصیبین و آمیدا را نیز پیوست داد. سپس از فرات گذشت و بیابان های جنوب فرات را متصرف شد. اردشیر بحرین را در لشکرکشی خود گرفت و به بندر هرمز رفت. او سیستان و هرات و بلخ را گرفت و از جیحون گذشته، سمرقند و بخارا را گرفت. سرانجام مرو، هیرکانیه و ارمنستان را به شاهنشاهی نو پای خود افزود.

شاپور اول ساسانی پس از اردشیر به شاهی رسید. او با هجوم قیصر فیلیپ رومی (فیلیپ عرب) به ارمنستان مواجه گشت. بدین منظور به ارمنستان لشکر کشید و رومیان را شکست داد. پس از آن از راه نصیبین و حران به حلب و انتاکیه تاخت و تا سیواس و قونیه پیشرفت.

پس از مرگ شاپور چند شاه ضعیف روی تخت پادشاهی نشستند و ایران با حمله رومیان و اعراب مواجه شد. در این هنگام پسر بچه کوچکی به نام شاپور دوم در ایران به سلطنت رسید. او ابتدا اعراب را از ایران بیرون راند و تا نزدیکی  یثرب(مدینه) پیش رفت. سپس میان رودان را از سربازان رومی تهی ساخته و به ارمنستان لشکر کشید.

از دیگر شاهان مهم ساسانی می توان به بهرام گور اشاره کرد که حمله ترکان را دفع کرد و به هندوستان (کرانه های سند) لشکر کشید.

در زمان خسرو انوشیروان یمن فتح شد و او دو بار به روم لشکر کشید و تا بندر لاتکیه در گرجستان پیش رفت.

آخرین شاه قدرتمند ساسانی خسرو پرویز است. او با کمک رومیان بهرام چوبین را از قدرت بر کنار کرد و خود شاه شد. سر انجام به خون خواهی قیصر، سوریه، کیلیکیه، لیدیه و مصر را متصرف شد.

خسرو پرویز به دست پسرش گوات دوم (قباد دوم) یا شیرویه کشته شد.

دولت ساسانی با حمله تازیان در زمان یزدگرد سوم س از 400 سال به پایان رسید.